ŞİZOFRENİDE OBSESİF KOMPULSİF FENOMENLER: BİR GÖZDEN GEÇİRME / Dr. Agâh Aydın
5577 Kere Okundu
ŞİZOFRENİDE OBSESİF KOMPULSİF FENOMENLER: BİR GÖZDEN GEÇİRME
GİRİŞ
            Psikotik bozukluklarda obsesif kompulsif semptomların (OKS) varlığı ve/veya birlikteliği bir asırdır bilinmesine rağmen, yaygınlıkları, tanınması ve tedavisi konusunda tam bir uzlaşma yoktur (1). Temel sorun, obsesif kompulsif (OK) fenomenlerle psikotik fenomenlerin iç içe geçmiş karmaşık ilişkisi ve henüz etkili tedavi stratejilerinin  belirlenememiş olmasıdır. Şizofrenide görülen OKS’ler veya OKB kimi zaman hastalığın prodromal döneminde ortaya çıkmakta bazen de hastalığın seyri içinde görülmektedir. Son zamanlarda, psikozun atipik antipsikotiklerle tedavisi sırasında OKS’lerin ortaya çıkmasının veya alevlenmesinin gözlenmesi ve komorbidite oranının beklenenden yüksek olması konuya olan ilgiyi arttırmıştır (2,3,4). OKB ve şizofreni arasında özel bir nörobiyolojik ilişki olabileceğine dair bulgular, etiyopatogenetik ve nozolojik tartışmalara yeni bir boyut kazandırmıştır.
           Mevcut literatürde 3 varsayım öne sürülmüştür. Belki de en sık dile getirilen birinci varsayım, OKS’lerle giden şizofreninin kötü prognozlu bir “alt tip” olabileceğidir. İkinci varsayım, iki farklı bozukluk olarak şizofreni ve OKB’nin eşzamanlı bir arada olduğudur. Üçüncüsü ise hastalarda izlenen OKS’lerin ayrı bir alt tip veya ayrı iki hastalığın eşzamanlılığı değil, şizofreninin bir bileşeni olarak değerlendirilmesi iddiasıdır.
    Biz OKS’lerin görüldüğü şizofreni için Hwank ve arkadaşlarının önerdiği, eşlik eden sendromlar anlamında “obsesif kompulsif şizofreni” (OK-şizofreni) terimini kullanacağız (5). Yukarıda bahsi geçen üç varsayımı da kapsayan, ancak herhangi bir iddia taşımayan bu terimi, daha kolay anlaşıldığını düşündüğümüz için seçtik.
           Bu yazıda beş alanda yayınlanmış makaleler gözden geçirildi: Hiyerarşik model ve terminoloji, şizofreni ile OKS’ler, OKB ile psikotik semptomlar, atipik antipsikotiklerin oluşturduğu OKS’ler, şizofreni ve OKB’nin nörobiyolojisi. Medline taraması “OKS, OKB, şizofreni, şizo-obsesif, atipik antipsikotik, hiyerarşik tanı” anahtar kelimeleri kullanılarak 1980’den 2007’ye kadar olan ilgili makalelere yönelik yapıldı. Bu yöntemle elde edilen araştırma ve gözden geçirme yazılarına ek olarak bu konuda yapılmış olan bazı uzmanlık tezleri ve konuyla ilgili bazı kitaplar da kaynak olarak kullanılmıştır.
            Bu yazıda, ilk önce konuyla ilgili bugüne dek yapılmış çalışmalarda kullanılan terimleri ve sınıflandırma sistemlerinin sınırlılığını ele alacağız. Ardından OKS’lerle giden şizofreninin tanısı, epidemiyolojisi ve tedavisiyle ilgili bilinenleri gözden geçireceğiz. Son olarak, genetik ve nörobiyolojik bulguların kuramsal tartışmalara kattığı boyut ve bunun nozolojik anlamını açıklığa kavuşturmaya ve bu konuyla ilgili araştırmaların bulgularını değerlendirmeye çalışacağız.
TERMİNOLOJİ VE SINIFLANDIRMA SİSTEMLERİ
Şizofreniye eşlik eden sendromları inceleyen araştırmacıların bazen aynı nitelikleri taşıyan olguları farklı isimlerle, bazen de farklı ölçütler kullanılarak belirlenenler için aynı terimi kullandıklarını görmekteyiz. Bu konuda o kadar çok terim türetilmiş ve kullanılmıştır ki bir çok çalışmanın sonuçlarını birbirleriyle kıyaslamak olası değildir. Terminoloji karmaşasının yarattığı bu kargaşayı anlayabilmek için ilk olarak kavramsallaştırma sürecini iki başlık halinde inceleyeceğiz.
1-Şizofreni ile birlikte görülen sendromların isimlendirilmesi: Literatürde şizofreni ile birlikte görülen psikopatolojik sendromlar, çeşitli isimlerle tanımlanmıştır. Bunlar arasında, “sekonder sendromlar” (6,7) “eştanılı durumlar” (8,9,10), “hiyerarşik olmayan sendromlar” (11) ve “eşlik eden psikiyatrik sendromlar” sayılabilir (12). Ayrıca bazı yazarlar OKB ve şizofreni birlikteliğini bir şizofreni alttipi varsayarak “şizo-obsesif” terimini (benzer şekilde “şizopanik”, “şizodepresif” gibi) kullanmışlardır (13,14).  İsimlendirmeye yönelik bu yaklaşımlardan bazıları tanımlanan sendromların doğasına aykırı çıkarsamalara ve karışıklığa yol açabilir.
        “Eştanılılık” ile, genellikle apayrı veya örtüşen etyolojileri olan, iki veya daha çok sayıda farklı bozukluğun eşzamanlı ortaya çıkışı kastedilmektedir. Ancak şizofreni ve eşzamanlı sendromlar arasında kanıtlanmış hiçbir etyoloji yoktur. Beri yandan bunların ayrı bozukluklar mı yoksa şizofreninin boyutları mı olduğu henüz aydınlatılamamıştır (10,12). Sekonder sözcüğü “daha sonra” ve “daha az” anlamlarına” gelmektedir. Bu bilişle “sekonder sendrom” teriminin iki anlamı olabilir; ya söz konusu sendrom şizofreniden sonra ortaya çıkar ya da sendrom şizofreniden daha az morbidite yaratır. Oysaki araştırmacılar OKS’lerin genellikle şizofreniden önce başladığını bildirmektedirler (8,15,16). Ayrıca birçok çalışmada “eştanılı” anksiyete bozuklukları olan şizofren hastaların işlevselliklerinin daha kötü olduğu bildirilmiştir (12). Dolayısıyla “sekonder sendromlar” teriminin kullanımı doğru görünmemektedir.
    “Hiyerarşik olmayan” terimi ise eşzamanlı sendromların fenomenolojisi hakkında bilgi vermemektedir. Hiyararşik yapıdaki tanı sistemleri, şizofreniye eşlik eden depresyon ve anksiyete bozukları gibi komorbid durumların tanınmasındaki gecikmenin ve bu konudaki terminolojik karmaşanın önemli bir nedenidir. DSM III (Mental Hastalıkların Tanısal ve İstatistiksel Elkitabı-Üçüncü Baskı) şizofreni varlığında depresyon ve anksiyete bozuklukları gibi ek tanıların konmasını yasaklamıştır (5,8). Bu anlayışın kısmen DSM III-R (Mental Hastalıkların Tanısal ve İstatistiksel Elkitabı-Yeniden Gözden Geçirilmiş Üçüncü Baskı) ve DSM IV’te (Mental Hastalıkların Tanısal ve İstatistiksel Elkitabı-Dördüncü Baskı) terk edilmesi, eştanılılığın farkına varılmasının ve ayrıntılı olarak tanınmasının yolunu açmıştır (8,12,17,18). Hiyerarşik bir yaklaşımla çeşitli dışlama ölçütlerine yer verilen DSM III’te, tanı hiyerarşisinde en üstte yer alan şizofreninin hiyerarşide daha aşağıdaki bozuklukların (örneğin anksiyete bozuklukları) belirtilerinden birçoğunu göstereceği varsayılıyordu. Genellikle bu dışlama kuralları daha aşağılardaki bozukluklara tanı konacaksa, bunların hiyararşinin daha yukarılarındaki bir bozukluğa bağlı olmamasını gerektiriyordu. Başka bir bozukluğa “bağlı olmayan” bir belirtiler kümesinin belirlenebilmesi oldukça zordu ve bunun nasıl yapılacağına açıklık getirilemedi. Dolayısıyla şizofreni varlığında anksiyete ve depresif bozukluklara tanı konmuyor, aslında bunlar şizofreniye mal ediliyordu. DSM IV ise Eksen I’de çoklu tanılara izin vermekle komorbidite üzerine birçok çalışmanın yolunu açmıştır. Öte yandan DSM IV de öncülü gibi bazı belirtilerin başka bir bozukluk tarafından “daha iyi açıklanamaz” olduğunun nasıl belirleneceğine ilişkin çok açıklayıcı bir yol göstermez.(12,16,18,19) Bu durum, klinisyeni, komorbiditeyi farkedememesine ya da göz ardı etmesine yol açarak indirgemecilik tuzağına düşürebilir.
2-OK-şizofrenide kullanılan terimler ve kavramsallaştırmanın mantığı: Araştırmacılar ve klinisyenlerin karşılaştığı temel sorun, obsesyonlar ve hezeyanlar ilişkili göründüğünde iki belirtiyi ayırt etmedeki güçlüktür. Hem obsesyonlar hem de hezeyanlar yanlış, saçma veya aşırı fikirlere dayanır ve içgörü temelinde ayrılabilir oldukları varsayılır. Buradaki klinik bakış, obsesyonların ego-distonik, hezeyanlarınsa ego-sintonik olduğudur. Hastalar obsesyonları mantıksız ve patolojik zorlamalar olarak görerek bu aşırı uğraşlara karşı direnirler, diğer yandan hezeyanlar hasta tarafından benimsenir ve inanılır. Buna göre obsesyonlarla hezeyanlar arasındaki ayrım açıkça içgörünün korunması ve zorlayıcı düşüncelere ve/veya davranışlara direnme yetisiyle yapılır (5,17,18,19).
    Obsesif hastaların obsesyonlarına karşı içgörüleri, tümüyle korunmuş olabileceği gibi tamamen kaybolmuş da olabilir. İnsel ve Akiskal’e göre direnç ve içgörü kaybolduğunda obsesyonlar hezeyana dönüşebilmektedir (20). OKB olan hastaların büyük çoğunluğunda iç görü ve direncin sürekli olmadığı bildirilmiştir (21).  İçgörünün tamamen kaybolduğu klinik formlar için “habis (malign) OKB” veya “psikotik OKB” gibi terimler kullanılmıştır (20,22). Aynı hasta grubunu tanımlamak için Weis ve ark. (1976) “obsesif psikoz”, Rasmussen ve Tsuang (1986) “kronik ilerleyici bozukluğa yol açan OKB”, Jenike ve ark. (1986) “şizoobsesif bozukluk”, Solyom ve ark. (1985) ve Hwang ve Hollander (1993) “atipik OKB” olarak tanımlamışlardır (23).
    Kronik şizofren hastalarda psikotik temalı obsesyonlara ilişkin bildirimler bu klinik ayırımı daha da karmaşıklaştırır. Bu obsesif hezeyanlar melez fenomenlerdir, şekli obsesif, içeriği psikotiktir; obsesif hezeyanlar şizofrenik fenomenlerden kesitsel olarak ayrılamayabilir (24).
    Westphal ve Bleuler gibi Alman ekolünden psikiyatristler OKB’yi psikoz sınırları içerisinde bir olgu olarak değerlendirirken, Janet ve Esquirol OKS’ler için içgörünün tam olması ve egoya yabancı olması ölçütlerini koyarak nevroz tanımı içinde değerlendirmişlerdir (18). Benzer bir mantıkla DSM III’te belirtilere yönelik içgörü ve direnç olması ölçütü konmuştur. Ardından bu ölçütlere uymayan vaka bildirimleri olmuş ve sonuçta DSM III-R’nin gözden geçirilmesiyle DSM IV’te “zayıf içgörülü” bir OKB alttipi yer almıştır (17,23).
PSİKOZ VARLIĞINDA OKS’LERİN BELİRLENMESİ
DSM-IV “zayıf içgörü”sü olanlarda OKB’nin tanısına izin verir ancak bu zayıf içgörülü obsesyonu hezeyanlardan ayırt etmede zorluğa neden olur. Psikotik bozukluktan OKS’lerin ayırt edilmesi ego-distonik oluşları ve içgörünün varlığı temelinde yapılır. Öte taraftan “psikotik OKB” (20,22) ve “iyileşen hezeyanlar” (25) şeklinde tarif edilen klinik tablolar bu ayırımı belirsizleştirir. Hezeyanlı hastaların mutlak inanç içinde olmadıkları bildirilmiştir (26).  Hezeyanlı içgörüdeki bu değişkenliğin tanımı sistemli biçimde araştırılmamıştır (27).
    Hem obsesyonlarda hem de hezeyanlardaki içgörüde bu tür bir değişkenlik göz önüne alınırsa, içgörünün obsesyonlarla hezeyanlar arasında ayrım yapmak üzere güvenilir bir temel olmadığı anlaşılır. Obsesyonlar ve hezeyanlar zaman zaman örtüşebilirler (24), bu da şizofren hastalardaki OKS’lerin tanınmasını zorlaştırır. Bu konuda olgu düzeyindeki bildirimler belirsiz kalmıştır ve hezeyanlardan ayrı tutulan zayıf iç görülü OKB kavramı psikiyatri literatüründe yeniden dikkat çekmektedir (28)
Gerçekten, şizofrenili hastalarda OKS’leri saptamak için kabul gören bir teknik yoktur. Bu tanısal sorunlara rağmen, çağdaş araştırmacılar daha açık belirti tanımlamaları, standart tanı ölçütleri ve eski çalışmalardan daha katı protokoller uygulamak için çeşitli önlemler almışlardır (30). Bu önlemler şunları içermektedir:
1- Belirtilerin daha sistematik ve objektif olarak değerlendirilmesi için DSM-IV için Yapılandırılmış Klinik Görüşme eksen I psikiyatrik bozukluklar ve Yale-Brown Obsesif-Kompulsif Ölçeği (29) gibi standart tanısal ölçütlerin uygulanması
2- Bozukluğun evresine göre hasta topluluklarının belirlenmesi
3- Yaşa göre eşlenen kontrol grupları ve kesitsel çalışma planlarının kullanımı
4- Obsesyon içeriği yalnız psikotik nedene bağlı hastaların hariç tutulması (30).
EPİDEMİYOLOJİDE TARİHSEL BOYUT
OK-şizofreniyle ilgili araştırmalar daha önce söz ettiğimiz nedenlerden ötürü DSM IV öncesinde ve sonrasında yapılan çalışmalar olarak iki dönemde incelenebilir. Hwank ve Bermanzohn’un aktardıklarına göre, birçok eski hekim (Bleuler 1911/1950; Bumke 1944; A. Freud 1966; S. Freud 1908/1957; Westphal 1878) obsesif kompulsif fenomenlerin şizofreninin bir parçası olduğunu düşünmüş ve bunun için çeşitli açıklamalar öne sürmüşlerdir (5,31). Bazı klinik bildirimlerde OKS’leri olan şizofren hastaların diğer şizofrenlere göre klinik gidişinin ve sonlanımlarının görece daha iyi olduğu  saptanmıştır. Bu ilk araştırmacılar OKS varlığının şizofreni ile ilgili “kişilik dezentegrasyonu”nu geciktirdiğine (Stengel 1945), “habis şizofreni”nin gelişimini önlediğine veya hatta şizofrenik hastalığın remisyonunu haber verdiğine (Rosen 1957), karar vermişlerdir (30). O çağın psikiyatristleri obsesyonların psikoza karşı bir savunma oluşturduğunu ve şizofrenik hastalığın ilerlemesini önlediğini ileri sürmüşlerdir (30). Oysa daha yakın tarihli kimi çalışmalar OKS’lerin koruyucu olduğuna ilişkin bu eski tarihli bildirimlerle çelişmektedir. Bu çalışmalar OKS’leri olan şizofren hastalarda, OKS’leri bulunmayan şizofrenlere kıyasla global işlevselliğin ve prognozun daha kötü olduğunu (15,32,33 ), ve ayrıca nöropsikiyatrik bozuklukların daha çok olduğunu (34), psikoz başlangıç yaşının daha genç, hastaneye yatış sayısının daha fazla ve belirtilerinin daha alevli olduğunu göstermiştir. Bu verilere göre OK belirtilerle giden şizofren hastalarda  daha kötü bir prognoz beklenebilir.
    Şizofrenideki obsesif kompulsif belirtilerin prevalansını Jahrreiss 1926’da % 1.1 olarak bildirirken (35), 1987’de Bland ve arkadaşları %59.2 gibi çok daha yüksek bir oran belirlediler (8).  Muhtemelen eski çalışmaların geriye dönük olması ve bu çalışmaların yapıldığı dönemde şizofreni ve OKB için standart tanı ölçütlerinin olmaması nedeniyle araştırmacılar farklı sonuçlara ulaşmışlardır (36). Öte taraftan bu belirtiler şizofreninin psikotik belirtileriyle iç içe geçebilir ve bu türden bir görüngüsel örtüşme şizofrenideki OKS’lerin prevalans tahminlerini etkileyebilir (12). Araştırmacılar yalnızca  OK belirtileri mi yoksa tam OKB’yi mi aradığına ve yaşam boyu mu, yoksa nokta prevalans mı bildirmelerine bağlı olarak değişik sonuçlara ulaşmışlardır. Araştırma sonuçlarını etkileyen önemli bir etken de örneklem seçiminin farklılığıdır (sadece yatan hastalar, sadece dosya taramaları veya ayaktan başvuran hastaların seçilmesi gibi) .
Epidemiyolojik verilerin anlamı:
Son zamanlardaki çalışmalarda, şizofren hastalarda OK fenomenlerinin bildirilme sıklığında artış olmuştur. Geçtiğimiz 30 yıl boyunca araştırmacılar şizofreni hastalarında görülen OKS’lerin prevalans oranlarını % 10–52 (8,15,32,37) ve OKB’yi % 7,8–26 (39,40,41,42,43,44,45,46) olarak bildirdiler.
Her bir hastalık için yaşam boyu prevalans oranları (genel popülasyonda OKB için %2-3 ve şizofreni için %1) (8,47) ile şizofren popülasyondaki OKB prevalansı karşılaştırıldığında görülen fark, birlikte görülmenin rastlantısal olmadığının açık bir kanıtıdır. Bulgular şizofren hastalardaki OKS’lerin genel nüfustaki OKB (% 2-3) prevalansından çok daha sık olduğunu göstermektedir. Eğer bu bir komorbiditeyse elde edilen oranın genel popülasyondakine yakın olmasını bekleriz. Fakat, yapılan çalışmaların çoğundan elde edilen oranlar genel popülasyondakinden belirgin derecede yüksektir ve bu komorbidite varsayımı aleyhine yorumlanabilir. Ancak, bu rastgele gibi görünmeyen bağlantının altta yatan nedenleri hala pek anlaşılamamıştır. Bir olasılık Berkson biası (48) nedeniyle – iki hastalığı olanların tek hastalığı olanlara göre daha büyük oranda tedavi olmaya çalışmaları gerçeğinden ortaya çıkan araştırma önyargısı tipidir- bunun sahte bir birliktelik olmasıdır. Sahte veya insan eliyle yapılan birliktelik bir hastalığın tedavisi diğerine neden olursa (tedaviye bağlı OKS’lerin ortaya çıkması gibi), söz konusu iki hastalığın tanı ölçütleri arasında tanımlayıcı çakışma varsa veya iki hastalık aynı hastalığın yalnızca farklı fenotipik ifadeleri ise de ortaya çıkar (49). Bununla birlikte, yukarıda tartışıldığı gibi, yalnız tanımlayıcı çakışmanın iki hastalık birlikte ortaya çıksa bile farklı tedavilere yanıt verdiği göz önüne alınırsa, bu iki durum arasındaki belirgin birlikteliği açıklaması olası değildir. Bu klinik kanıt iki hastalığın aynı hastalığın yalnızca farklı fenotipleri olma olasılığını da reddeder.
        Zohar bir “şizo-obsesif” şizofreni alt tipi önermiş ve farmakolojik yanıt verilerine ve epidemiyolojik verilere dayanarak benzeri bir görüşü başkaları da desteklemiştir (13,14).    Şizofreniyle OKS’ler aynı zamanda görüldüğünde kullanılan “şizo-obsesif” terimi, sorunu çözmek bir yana yeni sorunlar doğurur. Şizoaffektif bozukluk için yapılan tartışmaların benzerini bu konuda da yapma zorunluluğu vardır. Örneğin bir grup araştırmacı (50) şizoaffektif bozukluğun, bozuklukların heterojen bir karışımı olduğunu öne sürerken, diğerleri bu bozukluğa ya şizofreninin ya da affektif bozukluğun bir alt tipi olarak bakmışlardır. Bu çelişkili görüşler psikiyatrik nozolojide şizoaffektif bozukluğa ilişkin belirsizliğe yol açmıştır. Hem DSM III’te hem de DSM IV’te neyin “önemli bir kısım” olduğu tartışmalıdır (12). Benzer bir bakış açısıyla şizo-obsesif terimi aynı belirsizliğe yol açmaya adaydır.
OK-ŞİZOFRENİDE KLİNİK ÖZELLİKLER
           Türkiye’de yapılan bir çalışmada şizofreni ile birlikte OKB’si olanlarla yalnızca OKB’si olanlar karşılaştırıldığında  iki grup arasında, obsesyon ve kompulsiyonların dağılımı ve OKS şiddeti açısından anlamlı bir farklılık saptanmadığı bildirilmiştir (51). Aynı çalışmada ilk gruptaki hastalardan erkek ve bekar olanların oranı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur ki bu başka araştırmacıların vardığı sonuçlara benzerdir (51,52,53). Bir çalışmada OK-şizofreni grubunun  OKS’leri olmayan şizofreni grubuna göre anlamlı ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü işlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiğini bulmuştur (10). Bu bulgular kronik şizofrenide daha fazla prefrontal disfonksiyon / daha fazla negatif belirtilerle kötü klinik gidiş arasında pozitif bağıntılar olduğunu ileri süren erken tarihli araştırmaların sonuçlarını desteklemektedir (54).
Diğer yandan Berman ve arkadaşları, OK şizofreni hastalarındaki kognitif defisitlerin tek başına OKB hastalarındakine benzer olduğunu ve bu hastaların antiobsesyonel ajanlarla tedaviye yanıt verdiklerini bulmuştur (55). Bu verilerden, şizofrenideki OKS’lerin şizofreniden ziyade OKB’ye daha çok benzedikleri ve şizofrenik belirtilerden ayrı oldukları sonucuna ulaşılmıştır. OK-şizofrenisi olan hastalarda işlevselliğin daha düşük, tedaviye uyumlarının zayıf (15,34,40), daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatışları bulgularını temel alarak bazı araştırmacılar, bu hastaların ayrı bir şizofreni alt grubu oluşturabileceklerini savunmuşlardır (10). Ayrıca OKS’lerle negatif ve pozitif bulgular arasında bir ilişki bulunmamış olması OKS’lerin şizofreniye has ana belirtilerden farklı bir fenomen olduğu savını da desteklemektedir (40).
    Son dönemde yapılan bir çalışmada OKB ve şizofrenisi olan hastalarla yalnızca şizofrenisi olan hastalar karşılaştırılmış ve OKB ek tanısı olan şizofreni hastalarında diğer gruba göre daha fazla OKB spektrum bozuklukları (tik bozukluğu, vücut dismorfik bozukluğu) (56), daha fazla oranda klozapin kullanımı ve ek olarak seçici serotonin geri alım engelleyicileri (SSRI) verildiği saptanmıştır (57).
      Bir diğer kayda değer bulgu ise OKS’leri psikotik dekompasasyon gelişmesinden yıllar önce başlayan, fakat başlangıçta OKB tanısı almış olan hastaların sonradan şizofreni tanısı alma olasılıklarının daha yüksek olmasıdır. Bu tip hastaların çoğunluğunun şizofreni öncesinde çocukluk çağında OKB geliştirdikleri gözlenmektedir. Bu bulgu -çocukluk çağındaki OKB erişkin dönemdeki psikozun öncülü olabilir varsayımını- destekler niteliktedir. Bazı araştırmacılar bu olguların daha belirgin işlevsel bozulma ile giden şizofreninin obsesif kompulsif bir alt tipi olabileceğini öne sürmüşlerdir. OKB’nin nevroz olarak nitelendirilmesinden ziyade, affektif ve paranoid psikozlarla benzer özellikler sergileyen bir spektrum bozukluğu olarak değerlendirilmesi gerektiğini savunanlar vardır (18).
    Bu izlenen birliktelik genel olarak şizofreninin diğer psikiyatrik bozukluklara yüksek oranda eşlik etmesinin bir yansıması da olabilir. Gerçekten, şizofreni diğer psikiyatrik hastalıklar veya belirtilere (örn., depresyon, anksiyete, panik atak, madde bağımlılığı) sıklıkla eşlik eder (58). Bununla birlikte, OK-şizofreni grubunda belirtilerin birlikte görülmesine neden olan herhangi bir özel belirleyici nitelik(ler) olup olmadığını incelemek uygun olur (59). OKB ve şizofreninin neden ilgili olduğunun çok sayıda açıklaması vardır. Bir bozukluk diğerinin öncüsü olarak görülürse, bir hastalık diğerine neden olursa veya her iki hastalık da karmaşık bir sendromun bir parçası ise kaynak ilişkisi olacaktır.
OKS’nin çocuklukta başlayan şizofrenide öncü belirtileri temsil edebileceğini ileri süren kanıtlar vardır (60). Bu nedenle, en azından bazı eşlik ettiği iddia edilen olgular için, OKS sadece geçici olabilir. Bununla beraber, şizofreni ve OKS birlikte olan çoğu hasta şizofrenik hastalığın prodromal fazının sonrasında görüldüğünden, bu durum muhtemelen olguların az bir kısmı için geçerlidir. Bu komorbid grupta bir hastalığın diğerinin nedeni olması olasılığı, kesin bir zaman ilişkisi veya “doz-yanıt” ilişkisi (bir hastalığın şiddetli formları olan kişilerde diğer hastalığın da olması daha olası iken) olmamasından dolayı mümkün görünmemektedir. Ayrıca, psikiyatride bir psikiyatrik bozukluğun diğerine neden olmasının örnekleri yoktur (30).
    İki hastalığın (muhtemelen farklı bir tanısal durumu temsil edecek şekilde) daha karmaşık bir sendromun bir parçası olup olmadığı sorusu hala yanıtlanmamıştır. Nörobiyolojik çalışmalar ile tek tek her bir bozuklukta gözlenen nörobiyolojik lezyonların toplamı veya eklenmesindense çakışan grupta nörobiyolojide büyük farklılıklar gösterilirse yanıt kısmen açıklığa kavuşturulabilir.
OK-ŞİZOFRENİNİN NÖROBİYOLOJİSİ
Şizofreni ve OKB’nin her ikisinin de nörobiyolojik temelini açıklığa kavuşturmak için  anahtar nörotransmitter sistemleri, yapısal ve işlevsel nöroanatomi ve nöropsikoloji alanlarında önemli çalışmalar yapılmıştır. Ancak, OK-şizofreniye has nörobiyolojik farklılıkları belirlemek için az sayıda araştırma vardır.
Nörofarmakolojik bulgular:
OKB’de SSRI ile ve şizofrenide dopamin reseptör antagonistleriyle elde edilen başarılı tedavi sonuçları nedeniyle bu iki hastalığın patofizyolojisini açıklamak için nörotransmitter sistemlerinin disfonksiyonuna dair varsayımlar ileri sürülmüştür.OK-şizofrenide tek bir nörotransmitterin dayanak noktası alınarak bu karmaşık nörokimyasal işleyişi açıklamak mümkün değildir. Dopamin, serotonin, norepinefrin ve γ-aminobutirik asit gibi bir çok nörotransmitterin rolü olduğu düşünülmektedir. Ancak, serotonin ve dopamin her iki  bozuklukta temel nörotransmitterler olarak öne çıkmıştır. Uzun zamandır şizofrenideki nörokimyasal bozukluğun esas nedeni olarak dopamin hipotezi kabul görmüş ve detaylı olarak araştırılmıştır. Bu hipotez dopamin reseptör antagonistlerinin hastalığın başarılı tedavisi ile çok kuvvetli olarak desteklenmektedir. Ancak şizofreni tedavisinde serotonin-dopamin reseptör antagonistlerinin çok etkin oluşu bu hastalığın patofizyolojisinde serotoninerjik sistemin de etkili olduğunu düşündürmektedir. Dolayısıyla dopaminerjik sistemler üzerinde seratoninin düzenleyici etkisi olabilir (18,35,61,62,63)
Diğer yandan, OKB’de dopaminin rolü üzerinde yeterince durulmamıştır. Bunun tersine OKB’de serotonin hipotezi üzerinde durulmuş ve SSRI ile bozukluğun başarılı tedavisi bu düşünceyi güçlendirmiştir. Serotonin agonistleri ile farmakolojik çalışmalar ve serebrospinal sıvıda nörotransmitter metabolit incelemeleri OKB’de serotoninerjik sistem tutulumu için başka kanıtlar sağlamıştır (64). Bununla beraber, bu çalışmaların sonuçları birbirleriyle çelişmektedir (64). Tipik olarak OKB’li hastaların yalnız % 40-60’ı SSRI ile monoterapiye yanıt verirler ve yanıtın düzeyi sıklıkla orta derecededir (65). Bu gözlem OKB’nin patofizyolojisinde diğer nörotransmitter sistemlerinin işleyişinde de  bir bozukluk olabileceğini gösterir. OKB’de dopaminerjik sistemin rolünü destekleyen kanıtların (66) bulunması üzerine araştırmacılar dopamin-serotonin hipotezini ileri sürmüşlerdir (64). Dopamin reseptör antagonistleri ve dopamin-serotonin reseptör antagonistleri (67) ile dirençli OKB’nin tedavi edilebilmesi, hayvan modellerinde stereotipik davranışlarda dopaminin rolünün gösterilmesi (66) ve serotonin ile dopamin sistemlerinin karşılıklı düzenleyici etkilerinin preklinik kanıtları (61) bu varsayımı kuvvetle desteklemektedir. Ayrıca OKB ile çok sık birarada görülebilen Tourette hastalığında dopaminin etiyolojik rolünün (68) gösterilmesi de bu varsayım lehinedir.
OK-şizofreninin atipik antipsikotiklerle ilişkisi ve tedavi:Atipik antipsikotik (özellikle klozapin ve risperidon) almakta olan hastalarda ya yeni OKS’lerin geliştiği ya da varolanların alevlendiğine dair birçok vaka bildirimi yapılmıştır (69). Bu bulgular atipik antipsikotiklerin merkezi reseptör blokajı etkileriyle açıklanmıştır. Buna karşın antipsikotiklerin sadece OKB’si olan hastalarda geniş bir kullanım pratiği olmasına rağmen bu vakalarda OKS’lerin şiddetlendiğini gösteren tutarlı herhangi bir kanıt yoktur (18). Bu noktadan hareketle, şizofreni ile OK-şizofreninin en azından nörofarmakolojik olarak birbirinden farklı bozukluklar olduğu düşünülebilir (18).
    Patel ve Tandon, klozapine bağlı OKS gelişmiş iki şizofreni hastasına yardımcı fluoksetin tedavisi vermişler ve psikotik belirtilerde artış olmaksızın OKS’lerinde azalma bulmuşlardır (70). Diğer yandan Ghaemi ve arkadaşları, McLean hastanesinde klozapin almaya başlamış 142 hastanın dosyalarını incelemişler ve bu hastalar arasında OKS’lerde artış veya yeni belirtilere dair hiçbir kanıt bulamamışlardır ve bu sonuç başka araştırmacılar tarafından da doğrulanmıştır (4,71). Hatta McDougle ve arkadaşları, daha önceleri tedaviye dirençli OKB olan hastalarda yardımcı risperidon tedavisinin başarılı sonuçlar verdiğini bildirmişlerdir (72). Veznadaroğlu ve arkadaşları OK-şizofreni grubunda risperidonla yaptıkları bir izlem çalışmasında OKS’lerin şiddetinde anlamlı bir azalma saptadılar (73).
    Böyle çelişkili bulgular her bir bozuklukta bulunan nörotransmitter sistemlerin oldukça karmaşık ve karşılıklı etkileşim içinde olduklarının önemli bir göstergesidir. OKB ve bağlantılı bozuklukların tedavisinde etkili oldukları bulunan klomipramin ve SSRI’ların (74) ayrıca OK-şizofrenisi olan hastalarda da etkili olduğu ve prognozu olumlu yönde etkilediği bildirilmiştir (75). Daha sonra yapılan çalışmalarda tedaviye dirençli OK-şizofrenisi olan hastalarda antipsikotik tedavisine SSRI eklendiğinde anlamlı klinik ve nöropsikolojik düzelme olduğu bulunmuştur (10). Dahası, OKS’lerin tedaviye psikotik belirtilerden bağımsız yanıt verebileceklerini ve optimal bireysel SSRI dozunun hastadan hastaya değiştiği de belirtilmiştir.
    Bu ilaçların birçoğu yan etki olarak ajitasyon ve akatizi oluşturabilir. Diğer taraftan hem klomipramin hem de atipik antipsikotiklerden bazılarında antikolinerjik etkiler sıktır. Hem klomipramin ve hem de klozapin nöbet eşiğini düşürmenin yanında alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederek buna bağlı yan etkiler (sedasyon ve hipotansiyon gibi) oluşturabilirler. SSRI’lar tipik nöroleptiklerin kan düzeylerini % 25-30 oranında arttırabilir, hatta klozapin dozunda daha da fazla artışa yol açabilirler (76).  Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileşimlerine , yan etki profillerine ve bu ilaçların etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne şekilde etkileşeceğine göre seçilmelidir (6).
Nöroanatomi ve nörolojik devre:
Çeşitli araştırmacılar OKB ve şizofrenide örtüşen bazı belirtilerin olmasını, nörolojik devredeki benzerliklere ve her bir hastalık için gösterilen spesifik anatomik yapılara bağlı olabileceğini öne sürmüşlerdir (35,77). Literatürde OK-şizofreni  için prefrontal korteksin birbirinden farklı alanlarını içeren üç işlevsel devreden bahsedilmektedir: Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC), lateral orbital korteks (LOC), anterior singulat korteks (78). Şizofreni DLPFC devresiyle, OKB ise LOC devresiyle ilişkilidir ve bu devreler benzer anatomik yapılar içerirler (Şekil I) (18,35,62). OKB’nin patofizyolojisine ilişkin genel kanı, kortiko-striatal-talamik-kortikal işlevsel devreyi içerdiğidir (79). Bu yolda olduğu kanıtlanan spesifik yapılar bazal ganglionlar, orbitofrontal korteks ve ön singulat korteksdir (79). Her iki bozuklukta da yapısal ve işlevsel nörolojik görüntüleme çalışmalarında belirlenmiş bazal gangliyonlar, talamus, ön singulum, orbitofrontal korteks ve temporal korteksin spesifik bölgelerini içeren nöroanatomik yapılar vardır (77). İki işlevsel devre, bazı tartışmalı bulgular olmasına rağmen, her iki bozukluk için belirgin şekilde çakışma göstermektedirler (18,35,62).
OKB ve şizofrenide ayrı ayrı yapısal beyin anormalliklerini araştıran nörolojik görüntüleme çalışmalarının fazlalılığına rağmen, OK-şizofreni grubuyla ilgili çalışma sayısı azdır. Yinede OK-şizofreninin patofizyolojisini aydınlatmaya yönelik çalışmalar çoğunlukla nörolojik görüntüleme ve nöropsikiyatrik testlerle ilgilidir.
Nörolojik görüntüleme çalışmaları:
Nörolojik görüntüleme çalışmaları OK-şizofrenide özel bir nöroanatomik disfonksiyon olduğunu düşündürmektedir. Iida ve arkadaşları, erken başlangıçlı şizofrenisi olan hastalardaki bir Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRI) çalışmasında, OKS’leri olmayanlara göre OKS’leri olan hastalarda lateral ve üçüncü ventrikülün ön boynuzunda belirgin genişleme saptamışlardır (80).Bir başka çalışmada OKS’leri olan erken başlangıçlı şizofreni hastalarının kranial MRI’larında OKS’leri olmayan şizofrenili hastalara ve kontrol grubuna göre belirgin derecede daha küçük sol hippokampus saptanmıştır (81). Aynı çalışmada, OKS’leri olan grupta yalnızca şizofrenisi olan hastalardan farklı olarak, hastalık süresi ve frontal lob boyutu arasında ters orantılı bir ilişki olduğu bulunmuştur. Levine ve arkadaşları OKS’leri olan şizofreni hastalarında yaptıkları işlevsel MRI (fMRI) çalışmasıyla,  sol dorsolateral prefrontal korteks aktivasyonu ve OKS şiddeti arasında negatif bir bağlantı olduğunu göstermişlerdir (82). Bu bulgular OKB ve şizofrenide gözlenenlerden farklı olarak, çakışan grupta (OK-şizofreni grubu) spesifik nöroanatomik anomalileri işaret etmektedir.
Nöropsikolojik testler:
Nörokognitif eksiklikler açısından OK-şizofrenisi ve yalnızca şizofrenisi olan hastaları karşılaştıran çok sayıda çalışma vardır. Birkaç çalışma dışında araştırmacıların çoğu, OK-şizofreni grubunda daha ciddi nöropsikiyatrik bozukluklar saptamışlardır. OK-şizofrenisi olan hastalarda daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatışları gibi bulguları temel alarak bazı araştırmacılar, bu hastaların ayrı bir şizofreni alt grubu oluşturabileceklerini savunmuşlardır (10,33).  Hwang ve arkadaşları, OK-şizofreni grubunun  OK belirtileri olmayan şizofreni grubuna göre anlamlı ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü işlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiğini bildirmiştir (83). Berman ve arkadaşları (84) şizofreni ve OKS’leri olan hastaların gecikmiş sözel olmayan bellek ve bilişsel geçiş yapabilme yetisinde daha fazla başarısızlık gösterdiğini ve yalnız şizofrenisi olan benzerlerinden daha kötü görsel-uzaysal yetenekleri olduğunu bildirmiştir. Diğer yandan OK-şizofreni grubunda, orbitofrontal korteks işlevini ölçen testler ile belirti şiddeti arasındaki korelasyonun, sadece OKB’si olan hastalardaki sonuçlara benzerlik gösterdiği saptanmıştır. Sonuç olarak araştırmacılar OKB’de orbitofrontal korteks işlevlerinin eşlik eden şizofreni ile ilgisiz olduğuna karar verdi (85).  Bununla beraber, bu sonuç, OKB’nin orbitofrontal korteksle (86,87) ilişkisi olduğunu gösterirken,  diğer yandan şizofrenide dorsolateral prefrontal korteks (86) işlev bozukluğu olduğuna dair bildirilen diğer kanıtlarla tutarlıdır.
        Birçok araştırmacı OKB ile şizofreni ve yalnız şizofreni olanlarda negatif belirtilerin prevalansını ve şiddetini araştırmışlar, ancak bu çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. Bazı araştırmacılar şizofrenide OKS prevalansının yüksek düzeyde negatif belirtilerle bağlantılı iken (34,83,88,89) diğerleri ya böyle bir bağlantının olmadığını (84) ya da şizofreni ve OKS olan gruplarda daha az negatif belirtiler olduğunu bildirmiştir (41,42). Yalnız şizofrenisi olan hastalarla karşılaştırıldığında, şizofreni ve OKB’si olanların katatoni (45) ve ekstrapiramidal belirtileri (42) içeren daha fazla motor belirtisi olduğuna ilişkin bulgular vardır.
    OK-şizofreni hastalarının nöropsikolojik profillerinin incelendiği çalışmalarda, yönetici işlevler açısından Wisconsin Card Sorting Testinde (WCST) OK-şizofreni grubunun yalnızca OKB veya yalnızca şizofrenisi olan hastalara göre daha düşük başarı gösterdikleri ve bu grupta daha fazla silik nörolojik işaret olduğu saptanmıştır (34,88,89,90). Bu konuyla ilgili olarak 2004 yılında Whitney ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, şizofreni ve OKB birlikteliği olan hastaların yalnız şizofreni veya yalnız OKB olan hastalara göre farklı türden bir nöropsikolojik bozukluk yerine, her iki durumu da olan grupta çeşitli nöropsikiyatrik alanlarda diğer iki gruptan daha şiddetli bozulmalar olduğu saptanmıştır (91).
Borkowska ve arkadaşları, OK-şizofrenisi, yalnızca OKB’si ve yalnızca şizofrenisi olan hastaların frontal lob testlerindeki performanslarını karşılaştırmışlardır (92). Her iki hastalığı da olan OK-şizofreni grubunun, şizofrenisi olanlardan daha az, OKB’si olanlardan daha fazla bozulduğunu bildirmişlerdir. Aynı araştırmacılar, çalışma sonuçlarını, şizofreniye eşlik eden OKS’lerin şizofrenik hastalığın erken evresinde koruyucu olduğu, ilerleyen dönemde (kronik şizofrenide) bozulmaya neden olduğu şeklinde yorumlayarak, OKS’nin etkisinin şizofrenik hastalığın evresine dayanabileceğini öne sürmüşlerdir (92). Poyurovsky ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada OKB’si olan erken dönem şizofrenlerde, çeşitli alanlarda belirtilerin şiddetinin daha iyi olduğunu göstermeleri, bu hipotezi desteklemektedir (41). Bununla birlikte Poyurovsky ve arkadaşları, OKB’si olan ve olmayan şizofren hastaları yaş ve hastanedeki yatış sayısı açısından eşleştirdikleri daha sonraki bir çalışmada, hastalığın evresinin belirtilerin şiddetinin bir belirleyicisi olmadığını bildirdiler (57).
SONUÇ
    Şizofreni ve OKS/OKB birlikteliğine ilişkin epidemiyolojik ve nörobiyolojik bir bağlantının varlığını destekleyen kanıtların her geçen gün artmasına rağmen, bu ilişki yeterince aydınlatılamamıştır. Şizofren hastalardaki obsesyon ve hezeyanların içiçeliği bu belirtilerin ayırt edilmesini, tanımlanması ve isimlendirilmesini zorlaştırarak araştırmacılar arasındaki dil ve anlam birliğini bozmuştur. Etkili tedavi yöntemlerinin olmayışı ve sınıflandırma sistemlerinin kısıtlılığı da bu birlikteliğin tanınmasını önlemiştir. DSM IV gibi modern tanı sistemlerinin geliştirilmesi kısmen de olsa bu sorunların aşılmasını sağlamıştır.
Tüm bu verilere dayanarak şu sonuçlara varılabilir;
1- Epidemiyolojik veriler bu birlikteliğin şizofren popülasyon içindeki yaygınlığının yüksek ve tutarlı olduğunu göstermektedir. Bu yüksek komorbidite iki hastalık arasında rastlantısal olmayan kuvvetli ilişki olduğunu düşündürmektedir. Şizofrenide OKB yaygınlık oranının  genel popülasyondaki OKB yaygınlığından daha yüksek olması, OK-şizofreni grubunda şizofreni başlangıç yaşının daha küçük bulunması alt tip varsayımı lehine yorumlanabilir. Ancak saptanan OKS’lerin gerek nitelik gerek nicelik açısından OKB hastalarındakine benzemesi ve şizofreni belirtileriyle OKS’ler arasında korelasyon saptanmamış olması daha çok komorbidite olasılığını düşündürür.
2- OK-şizofreni grubuna (şizoobsesif alt tipe) spesifik olarak odaklanan sınırlı sayıda nörobiyolojik araştırma olmasına rağmen, her bir bozuklukta, ortak beyin alanları ve nörotransmitter sistemlerinin tutulumunu ima etmektedir. Bu grup için eldeki nörolojik görüntüleme verileri, varsayılan alt tipe özgü özel yapısal anomalileri ayırt etmek için yeterli değildir. Nöropsikolojik testler kullanılarak OK-şizofreni grubu ile pür şizofren veya pür OKB olan hastaların karşılaştırıldığı çalışmalar çelişkili sonuçlar üretmiştir. Bu sonuçlar, şizofrenide OKS’nin etkisinin şizofrenik hastalığın evresine bağlı olabileceği varsayımına yol açmıştır.
3- OK şizofrenisi olan hastaların hem klinik görünümleri hem de SSRI ve klomipramin tedavisine olan yanıtları farklıdır. Bu, OK-şizofrenide nörotransmitter sisteminin karmaşık bir yapısı olduğunu ve ayrı bir nörobiyolojik temel olduğunu düşündürmektedir.  OK-şizofrenide OKS’ler farmakoterapiye psikotik belirtilerden bağımsız olarak yanıt verebilir ve optimal bireysel SSRI dozu hastadan hastaya değişir. Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileşimlerine, yan etki profillerine ve bu ilaçların etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne şekilde etkileşeceğine göre seçilmelidir.
    Epidemiyolojik ve nörobiyolojik kanıtlara göre, OK-şizofreni hasta alt grubunda özel bir nörobiyolojik fonksiyon bozukluğunun olabileceği dolayısıyla şizofreni hasta popülasyonu içerisinde  ayrı bir alt tipi oluşturduğu düşünülebilir.  Ancak halihazırda bu hasta alt grubunun ayrı bir şizofreni alt tipi olarak mı, şizofreninin bir uzantısı mı yoksa komorbid OKB ve şizofreni olarak mı tanımlanması konusunda bir uzlaşma yoktur. Sonuç olarak OK-şizofreni  grubunu özel olarak inceleyen nörobiyolojik araştırmaların bu alt tip varsayımına açıklık getireceğini düşünüyoruz.
Yazarlar:
Agâh Aydın, ME Ceylan, A Türkcan
Bakırköy Ruh Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H., 4. Psikiyatri Kliniği, İstanbul-Türkiye
Not:Bu makale daha önce Klinik Psikofarmakoloji Dergisinde yayınlanmıştır.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008;18(3):222-234